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20ème anniversaire du génome de la levure Saccharomyces cerevisiae

Cette année, nous fêtons le 20e anniversaire de l’établissement de la séquence complète du génome de la levure Saccharomyces cerevisiae. C’est en effet le 24 avril 1996 que cet effort collaboratif rassemblant quelques 600 scientifiques trouvait son point d’orgue sous la forme d’une conférence de presse donnée par le Professeur André Goffeau, à l’initiative de ce projet et en ayant assuré la coordination (Goffeau et al., 1996). La levure serait donc à jamais le premier organisme eucaryote dont le génome est entièrement connu.

Le 20ème anniversaire de cet évènement majeur nous donne l’occasion de nous pencher sur l’héritage de ce jalon primordial dans l’histoire de la recherche réalisée sur Saccharomyces cerevisiae, à la fois d’une formidable utilité dans moult usages qui font partie de notre vie quotidienne et en tant que modèle des cellules eucaryotes.

Alors, quel est l’héritage du génome de Saccharomyces cerevisiae publié en 1996 ? Nous devrions même préciser « de la souche « S288C » de S. cerevisiae », qui est le « variant » qui a été précisément séquencé à l’époque… Cet héritage, c’est notamment une multitude d’approches « genome-wide » ou « à l’échelle du génome » en bon Français dont nous évoquons certaines ci-dessous.

Le génome déboucha tout d’abord sur un deuxième effort collectif démarré en 1998 et finalisé en 2002 (Giaever et al., 2002). La communauté des chercheurs se mit de nouveau à l’œuvre mais cette fois pour bâtir des collections de levure S. cerevisiae de plusieurs milliers d’individus dont chacun est spécifiquement déficient dans un gène donné. Il fallut donc inactiver un par un chacun des quelques 6000 gènes de la levure. Pourquoi ? Notamment parce que une part significative de ces gènes avaient (et certains ont encore) une fonction inconnue. Une fois le gène inactivé, il devient plus facile d’en établir la fonction en constatant l’effet de son absence. Plusieurs collections furent créées : une collection haploïde de signe a, une de signe alpha, une collection diploïde hétérozygote, une collection diploïde homozygote.

L’intérêt des collections

Ces collections connurent et connaissent encore de multiples usages, telle la technique de « Synthetic Genetic Array analysis » développée par Charlie Boone : l’absence de certains gènes peut s’avérer sans effet apparent mais l’absence simultanée de deux gènes peut en avoir un. Cela permet d’établir une carte des liens existant entre les gènes (Tong et al., 2001).

Mais juste avant, l’examen du génome de S. cerevisiae permettait de mettre en évidence un évènement important de son histoire. Ken Wolfe mettait en effet en évidence que ce génome présentait un certain niveau de redondance (Wolfe & Shields, 1997).

Il est en partie dupliqué et garde en quelque sorte des traces fossiles de cet évènement qui permit sans doute à la levure de faire acquérir de nouvelles fonctions aux nouveaux gènes formés.

Saccharomyces cerevisiae, certes, mais il existe bien d’autres levures ! A la faveur de la formidable évolution des techniques de séquençage, un consortium de laboratoires français s’attela donc à la tâche de caractériser bien d’autres levures. Ce fut le projet « Génolevures » mené par Bernard Dujon, (Dujon et al., 2004). Il permit notamment de situer plus précisément dans le temps la duplication de génome évoquée plus haut. Il permit également aux levures avec « s » d’entrer dans l’ère de la génomique et de toutes les approches et techniques qui en découlent, comme l’avait fait S. cerevisiae quelques années auparavant.

Le génome nous donna également accès au transcriptome, cet ensemble des ARNs produits au départ des gènes. L’information du génome permit la réalisation de « puces à ADN » destinées à quantifier individuellement chacun des ARNs codés par les gènes. Cela ouvrit la voie à des études globales qui permirent de mieux comprendre la réponse de la levure à son environnement (choc thermique, carences diverses…) et autres stimuli et/ou mutations, en identifiant les gènes dont l’activité est impactée par ces facteurs externes (voir par exemple Gasch et al., 2000).

Mais revenons à la levure de 1996

Pour rappel, il s’agissait d’une souche particulière, de son nom « S288C ». Un peu comme si on avait séquencé le génome de l’homme mais uniquement de monsieur Dupont.

On s’intéressa donc à caractériser les gènes ou portions de génome qui « expliquent » les différences entre les « individus » de Saccharomyces cerevisiae, que l’on désigne sous le terme de « souches ».

Le génome de 1996 s’avéra être une base précieuse sur laquelle on put bâtir pour identifier ces gènes et portions de génome par des approches de « QTL mapping ».

Du constat global que deux souches tolèrent différemment un choc thermique, on put par exemple en arriver à zoomer sur les origines génétiques de cette différence à l’échelle du nucléotide (Steinmetz et al., 2002).

La connaissance du génome de la levure progressa parallèlement à une formidable montée en puissance des techniques de séquençage. Il devint alors possible de séquencer des dizaines de souches de la même levure Saccharomyces cervesiae, afin d’établir leur parenté et voir l’influence de leur zone géographique d’origine ou de leur usage sur leur génome (Liti et al., 2009).

Les génomes de 1011 souches

A l’heure où vous nous lisez, un projet qui vise à caractériser le génome de 1011 souches différentes de S. cerevisiae arrive à son terme (http://1002genomes.u-strasbg.fr/index.html ). En 20 ans, nous sommes donc passés du génome d’une souche de la levure S. cerevisiae au génome des levures puis aux génomes de 1011 souches de la levure S. cerevisiae.

Au-delà des études évoquée ci-dessus, certains se consacrèrent à rendre le génome et ses informations accessibles au plus grand nombre. C’est ainsi que dès 1998, la « Saccharomyces cerevisiae Genome Database » fut mise en place à l’Université de Stanford (Cherry et al., 1998). Un formidable outil qui permit dès lors à n’importe quel chercheur connecté à internet de se promener sur le génome et de connaître et rapatrier en quelques clics une multitude d’information sur n’importe quel gène.

Voilà une vision non exhaustive du chemin parcouru depuis 1996 en bâtissant sur le génome initial. Ce travail de bénédictin au vu des technologies de l’époque donna un formidable coup d’accélérateur aux recherches sur la levure, cet organisme qui est pour l’homme à la fois un outil et un modèle. Il eut été tentant de penser qu’on en avait fait le tour en 1996 en ayant une connaissance intime de son génome. Ce n’est évidemment pas le cas. Même si elle mobilise encore et depuis longtemps une communauté de chercheurs d’exception au merveilleux dynamisme, elle a encore une multitude de choses à nous apprendre !

 

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