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Les bactériophages, un large potentiel d’applications

L’émergence de bactéries multi-résistantes aux antibiotiques et l’essoufflement du développement de nouveaux antibiotiques ont ramené sur le devant de la scène une biotechnologie découverte dans les années 1910 basée sur l’utilisation de bactériophages. Mais qui sont ces prédateurs naturels des bactéries qui offrent aujourd’hui un large potentiel d’applications en santé humaine,animale et végétale ?

Lesaffre a pris en juillet dernier une participation dans le capital d’Intralytix, société de biotechnologies américaine dont l’objectif est de développer et commercialiser des produits bactériophages bénéfiques à la santé humaine et d’autres domaines. Focus sur cette micro-entité biologique découverte à la toute fin du 19ème siècle.

Observés et photographiés en 1940 (voir photo) grâce à l’invention du microscope électronique, les bactériophages (du grec phago signifiant « manger ») sont des virus spécifiques des bactéries. Pour chaque bactérie connue, il existe au moins un bactériophage identifié. Apparus vraisemblablement concomitamment avec les bactéries il y a plusieurs milliards d’années, les bactériophages (souvent appelés phages) représentent la biomasse la plus importante de la planète : il y en aurait dix à cent fois plus que de bactéries, soit environ 1031. Présents dans tous les écosystèmes (eaux, sols, plantes, individus…), ils contribueraient au renouvellement des populations bactériennes et à leur régulation. L’espèce humaine héberge de nombreux phages, notamment au niveau de la peau, des muqueuses, et surtout du tube digestif, où l’on a identifié plus de 100 types de phages différents, qui pourraient jouer un rôle dans la dynamique et la diversité des populations bactériennes intestinales et donc la santé de notre microbiote(1).

Bactériophages : mode de fonctionnement

Chaque bactériophage est spécifique d’une espèce bactérienne mais peut en revanche s’attaquer à une ou plusieurs souches dans la même espèce. Cette spécificité d’espèce interdit ainsi aux phages de modifier les autres espèces présentes dans le milieu. Comment un phage opère-il pour détruire la bactérie cible ? Après s’être arrimé à la surface de la bactérie grâce à des récepteurs spécifiques, le phage injecte son ADN et détourne la machinerie bactérienne à son profit pour se reproduire et se multiplier. Au terme du processus appelé cycle lytique(2) (moins de 30 min) la bactérie éclate et plusieurs dizaines de nouveaux phages – identiques ou quasi à l’original – sont libérés dans le milieu et donc disponibles pour s’attaquer à d’autres bactéries de la même espèce. Les phages une fois leur cible détruite, sont capables de survivre dans le milieu naturel même dans des conditions défavorables. Toutefois leur survie doit avoir des limites mais celles-ci sont pour l’instant encore mal connues.

En médecine humaine

Par leur pouvoir bactéricide, les bactériophages se sont révélés être une alternative aux antibiotiques très intéressantes d’autant qu’ils sont capables d’attaquer les bactéries devenues résistantes aux traitements anti-bactériens. Mais à ce jour, la phagothérapie(3) n’est officiellement autorisée en médecine humaine que dans certains pays tels que la Pologne, la Géorgie et la Russie. Dans les autres pays (France, Allemagne, Belgique, États-Unis d’Amérique, Canada, Israël ou Australie), elle n’est utilisée que ponctuellement dans des cas d’impasses thérapeutiques et dans le cadre d’un usage compassionnel, usage particulier reposant sur la Déclaration d’Helsinki, sous la seule responsabilité du médecin en accord avec son patient. Le panel d’infections traitées par phagothérapie, autorisée ou tolérée ponctuellement, est relativement large (traitement des plaies infectées, infections gastro-intestinales, des voies respiratoires, ostéo-articulaires, urinaires et génitales…). Actuellement, l’application de la réglementation relative aux médicaments n’est pas totalement adaptée au développement industriel de phages. Par ailleurs, les procédures d’AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) sont conçues pour des médicaments inertes et fixes ne permettant pas la mise à jour régulière de cocktails de phages(4) que l’on doit adapter en fonction des bactéries. Un positionnement sur leur utilisation en tant qu’agent thérapeutique et bio-médicament reste donc  à établir, notamment en Europe.

Des applications de la production à la fourchette

De leur production à la fourchette, les aliments passent par de nombreuses étapes de transformation et de stockage qui sont autant de points critiques pour d’éventuelles contaminations. L’utilisation des bactériophages dans l’industrie agroalimentaire est récemment devenue une option nouvelle pour le biocontrôle des pathogènes potentiellement présents dans les aliments (poissons, viandes, fromages, lait…). Aux États-Unis, la « Food and Drug Administration » (FDA) a autorisé des produits à base de phages pour un usage de décontamination en industrie agroalimentaire. Ainsi, Intralytix a été la première société dans le monde à recevoir l’agrément GRAS (Generally Recognized As Safe) de la FDA pour son produit ListShield (cocktail de bactériophages permettant d’éliminer la bactérie Listeria monocytogenes sur les surfaces contaminées ou les aliments frais).

En amont, l’utilisation des bactériophages semble être aussi une alternative biologique aux substances chimiques utilisées actuellement en agriculture (pesticides, antibiotiques). Concernant les cultures, sont notamment commercialisés aux Etats-Unis deux produits ciblant deux pathogènes de la tomate. De nombreuses études pour des usages spécifiquement vétérinaires ont été également réalisées ces 30 dernières années sur des animaux de laboratoires, surtout des souris, mais aussi sur des animaux d’élevage comme des volailles, des agneaux, des porcelets et des veaux. À l’heure actuelle, certains traitements vétérinaires sont commercialisés dans le monde. Aux États-Unis a été fabriqué et commercialisé un médicament à usage vétérinaire contre les dermites du chien. D’autres produits sont prioritairement destinés aux animaux d’élevage, tels que INT-401™ (contre Clostridium perfringens) d’Intralytix utilisés chez les volailles. A ce jour, ces produits déjà commercialisés aux Etats-Unis, au Canada et en Israël ne sont cependant pas autorisés en Europe.

Face à la progression continue des résistances bactériennes aux antibiotiques et la pression des consommateurs pour abaisser le taux des antibiotiques dans la chaîne alimentaire des hommes, les bactériophages se positionnent comme l’une des alternatives les plus prometteuses. Les programmes de recherche à large échelle actuellement menés dans le monde  et l’évolution indispensable de la réglementation permettront de réhabiliter la phagothérapie utilisée en santé humaine et animale avec succès depuis plus de 90 ans en Géorgie.

Lexique :

(1) microbiote intestinal : ensemble des micro-organismes (bactéries, levures, champignons, virus) vivant dans les intestins

(2) cycle lytique : seuls les bactériophages se multipliant selon un cycle lytique sont considérés en thérapeutique car ils peuvent agir en détruisant les bactéries qu’ils ont infectées.

(3) phagothérapie : thérapeutique utilisant les phages pour traiter les infections bactériennes

(4) cocktail de phages : pour se prémunir contre l’apparition de résistances (même si celles-ci ne semblent pas aussi problématiques qu’avec les antibiotiques) et garantir une efficacité thérapeutique optimale, il est recommandé que le produit contienne au moins 3 phages différents actifs sur la souche bactérienne à traiter.

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